Η Δράμα βρίσκεται στα βόρεια όρια της μεγάλης πεδιάδας που σχηματίζεται ανάμεσα στο Παγγαίο και στο Φαλακρό. Ένας από τους αρχαιότερους νεολιθικούς οικισμούς είναι και ο προϊστορικός οικισμός των Σιταγρών. Τα αρχαιότερα ίχνη της ανθρώπινης παρουσίας στην περιοχή της σημερινής πόλης της Δράμας εμφανίζονται στο λόφο της περιοχής «Αρκαδικός», όπου τοποθετείται ένας από τούς σημαντικούς νεολιθικούς οικισμούς της πεδιάδας της Δράμας. Μέσα στην πόλη της Δράμας, και στην περιοχή των εργατικών κατοικιών, στη μεγαλύτερη προϊστορική Τούμπα του νομού Δράμας, στα όρια του Αρκαδικού, άρχισε το 1991 η ανασκαφική έρευνα, όπου έφερε στο φως ένα νεολιθικό χωριό, τον αρχαιότερο μόνιμο προϊστορικό οικισμό της Δράμας. Η ύπαρξη οικισμού ελληνιστικών χρόνων στη Δράμα βεβαιώθηκε στα 1978 από την ανεύρεση ενός τάφου μακεδονικού τύπου στην οδό Τροίας που χρονολογείται στο 2ο π. Χ. αιώνα.
Οι Ρωμαίοι, στο σχέδιο της κοσμοκρατορίας τους έβλεπαν την Μακεδονία σαν ανασχετικό φράγμα, που εμποδίζει τους κατακτητικούς τους σκοπούς, καιροσκοπούσαν δε επιζητώντας την κατάλληλη στιγμή για να επιτεθούν και να την υποτάξουν. Στη Δράμα τότε υπήρχε σταθμός μεταξύ Φιλίππων και Ηράκλειας, επί της Εγνατίας οδού, η ρωμαϊκή οδός «Via Egnatia», συνέδεε τη Ρώμη με την Κωνσταντινούπολη.Μετά τη Μάχη των Φιλίππων το 42 π. Χ. ο Αντώνιος οργανώνει την εγκατάσταση παλαιμάχων στρατιωτών. Η περιφέρεια της Δράμας τότε, αλλά και όλη η Μακεδονία είδε άσχημες ημέρες. Το 30 π. Χ. νικήθηκε ο Αντώνιος από τον Οκταβιανό Αύγουστο, ο οποίος δημιούργησε την ρωμαϊκή αποικία των Φιλίππων (Colonia Augusta Iulia Philippensis) με πολλές «κώμες» και «αγροικίες». Η πόλη της Δράμας απετέλεσε «κώμη» (vicus) της ρωμαϊκής αποικίας των Φιλίππων και δέχτηκε την επίδραση του ρωμαϊκού πολιτισμού. Από τις επιγραφές που βρέθηκαν κατά καιρούς στην πόλη προκύπτει η πρώιμη ανάμειξη του τοπικού θρακικού πληθυσμού με τον ελληνικό, αλλά βλέπουμε ότι η ελληνική γλώσσα επικρατεί στην ενδοχώρα του Παγγαίου. Το έτος 49 μ. Χ. έχουμε και την ίδρυση της πρώτης χριστιανικής εκκλησίας. Στη μητρόπολη αυτήν υπάγεται το οχυρωμένο «άστυ» της Δράμας, του οποίου η έκταση προσεγγίζει την προστατευόμενη περιοχή με το σωζόμενο βυζαντινό τείχος. Επειδή δεν βρισκόταν σε στρατηγική θέση, η Δράμα ευτύχησε να σταδιοδρομήσει ειρηνικά και στα βυζαντινά χρόνια να βρίσκεται μακριά από πολέμους . Στη μεσοβυζαντινή εποχή (9ος – αρχές 13ου μ. Χ. αιώνας) η Δράμα αναπτύσσεται σε ισχυρό κάστρο με στρατηγική σημασία και ζωηρό εμπορικό ενδιαφέρον, ενώ εξακολουθεί να υπάγεται στους Φιλίππους από διοικητική και εκκλησιαστική άποψη. Στα τέλη του 10ου αιώνα και στην ίδια περίοδο, κτίστηκε ο ιδιαίτερα σημαντικός από αρχιτεκτονική άποψη Ναός της Αγίας Σοφίας. Σε όλη την Υστεροβυζαντινή περίοδο (αρχές 13ου μ. Χ. αιώνα – 1453) η Δράμα αλλάζει συνεχώς κυρίαρχους, όπως όλες οι βυζαντινές επαρχίες. Η φραγκική κατάκτηση της Δράμας είχε αρχίσει από το 1206. Η κυριαρχία των Φράγκων στη περιοχή κράτησε μόνο 17 χρόνια, από το 1206 μέχρι το 1223, όταν την κατέλυσε ο ηγεμόνας του Δεσποτάτου της Ηπείρου. Το 1230 καταλαμβάνεται από τον Τσάρο της Βουλγαρίας και το 1245 επανήλθε στους Βυζαντινούς. Στην κατοχή των Βυζαντινών βρέθηκε μεταξύ των ετών 1242/43 και 1246.Παρέμεινε βυζαντινή ως το χρόνο κατάληψής της από τους Σέρβους (1344 – 45), γνωρίζοντας στο μεταξύ διάστημα την καταστροφική μανία των εμφυλίων πολέμων.
Το 1371 ανακαταλαμβάνεται από τον Μανουήλ Β’ Παλαιολόγο και παραμένει στη Βυζαντινή αυτοκρατορία μέχρι την οθωμανική κατάκτηση το 1383. Η Δράμα υποτάσσεται στους Τούρκους το 1373 ή το 1384. Με την εισβολή των Τούρκων στην πόλη, ο Ναός της αγίας Σοφίας μετατρέπεται σε τζαμί. Το έτος 1507 στις 23 Απριλίου σφάζονται 172 μοναχοί της Ιεράς Μονής Εικοσιφοίνισσας Παγγαίου. Το 1825 ο Ελληνικός πληθυσμός της Δράμας αραιώνει πολύ. Έτσι η Μητρόπολη μεταφέρεται στην Αλιστράτη, όπου το τουρκικό στοιχείο είναι ελάχιστο έναντι του Ελληνικού. Ο πληθυσμός της πόλης είχε αυξηθεί σημαντικά στα τελευταία σαράντα χρόνια της Τουρκοκρατίας (1870 – 1910) σε σύγκριση με τα προηγούμενα σαράντα χρόνια (1830 – 1870). Το 1840 τα σχολεία της πόλης λειτουργούσαν στο νάρθηκα της εκκλησίας. Αργότερα δημιουργείται η λεγομένη «Σχολή», όπου στεγάστηκαν το σχολείο και το παρθεναγωγείο. Η «Σχολή» αυτή διατηρήθηκε ως το 1881.
Ο ελληνοτουρκικός πόλεμος του 1897, έκανε και πάλι μαρτυρική τη ζωή των Ελλήνων της πόλης. Από το 1897 ως το 1904 στην περιφέρεια της Δράμας έχουμε τις συμμορίες του βουλγαρικού Κομιτάτου. Η έναρξη των βαλκανικών πολέμων βρίσκει τους Έλληνες του νομού Δράμας σε κατάσταση αναμονής. Είναι σίγουροι πώς φτάνει επί τέλους η πολυπόθητη ελευθερία. Οι Τούρκοι φεύγουν. Αλλά στις 23.10.1912 η Δράμα καταλαμβάνεται από τον βουλγαρικό στρατό. Την 1-7-1913, η 7η Μεραρχία του ελληνικού στρατού ελευθερώνει τη Δράμα. Η Δράμα μετά από 540 χρόνια δουλείας ζει ελεύθερη. Έπειτα μια νέα βουλγαρική κατοχή (1916 – 1918) κάνει εμφάνιση κατά τον πρώτο παγκόσμιο πόλεμο. Τον Σεπτέμβριο του 1918 απελευθερώνεται η Δράμα και γίνεται πρωτεύουσα της Ανατολικής Μακεδονίας και έδρα Γενικής Διοικήσεως Ανατολικής Μακεδονίας – Θράκης. Το 1923 ο Αγγλικός Ερυθρός Σταυρός ιδρύει Νοσοκομείο. Το 1928 γίνεται η πρώτη απογραφή του πληθυσμού, σε μια 15ετία σχεδόν διπλασιάστηκε. Το Νοέμβριο του 1929 για πρώτη φορά εκλέγονται αιρετοί άρχοντες. Το 1930 – 31 έχουμε την μεγάλη οικονομική κρίση. Η οικονομία της Δράμας δοκιμάζεται σκληρά. Ύστερα από αυτό η οικονομική ζωή ξαναβρίσκει το ρυθμό της. Τον Απρίλιο του 1941 αρχίζει η τρίτη βουλγαρική κατοχή που θα διαρκέσει μέχρι τον Οκτώβριο του 1944.
